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导读:肥胖是慢性阻塞性肺疾病、哮喘和肺动脉高压的预处理疾病。越来越多的证据表明,发育过程中的代谢影响可以决定慢性肺部疾病(CLD)。研究证明母亲肥胖会导致后代的早期代谢紊乱。在这里,白细胞介素-6诱导支气管和微血管平滑肌细胞(SMC)过度增殖和气道和肺血管阻力增加。关键的抗增殖转录因子FoxO1通过核排斥失活。这些发现使用白细胞介素-6和药理学FoxO1抑制以及遗传FoxO1消融和本构激活处理的原代SMC得到证实。

肥胖是一种以白脂肪组织增加,代谢紊乱以及心血管和肺部疾病风险增加为特征的疾病,肥胖本身仍然是遗传和环境因素的复杂特征,尽管在治疗相关的代谢综合征以及心血管和肺部疾病方面取得了显著进展。研究已经确定母亲肥胖是后代肥胖,代谢紊乱和心肺疾病风险的决定因素。该研究发布于《Nature communications》。

最近的研究已经确定母亲肥胖是后代肥胖,代谢紊乱和心肺疾病风险的决定因素。特别是,出生时不完全的肺部发育使肺部变得脆弱。

因此,围产期窗口期是婴儿期以后慢性肺病(CLD)风险的高度敏感期,并且可能发生与慢性阻塞性肺疾病(COPD)或心血管疾病成人相似的结构和功能变化。这种围产期代谢印记的概念,增强了对慢性健康障碍的易感性,在过去的几十年里被描述为代谢编程。然而,潜在的分子机制仍然难以捉摸。迫切需要确定将肥胖与慢性心血管和肺部疾病联系起来的信号通路,这些信号通路可以作为治疗靶点。

肥胖和慢性心肺疾病聚集在相同的炎症信号通路上,WAT是最大的内分泌器官,分泌各种炎症性脂肪胞嘧啶。其中,IL-6与导致肥胖相关疾病的炎症驱动过程特别相关。此外,IL-6循环水平的增加与慢性心肺疾病密切相关。这两种疾病的特征都是增殖过程和表型特征,因此,在关键发育窗口期间暴露于脂肪细胞因子可能会对支气管和肺血管发育产生不利影响,并使个体易患终身CLD。

研究人员通过FoxO1的SMC特异性消融复制了肥胖母羊后代的结构和功能变化。使用IL-6缺陷小鼠重建FoxO1和药物治疗不能防止代谢紊乱,但可以防止SMC过度增殖。在人类观察性研究中,儿童期肥胖与 1 s/用力肺活量比 Z 评分(用作肺功能代理)和哮喘的用力呼气量减少有关。因此,他们得出结论,SMC中的白细胞介素-6-FoxO1途径是围产期肥胖对支气管和血管结构和功能进行编程的分子机制,从而推动CLD的发展。因此,FoxO1重构为预防CLD的这种代谢编程提供了潜在的治疗选择。

在这项研究中,研究人员旨在确定IL-6信号传导的阻断和FoxO1的靶向,作为一种中枢下游效应器,其上假定增殖性和炎症信号传导会聚,是否可能为干扰CLD的代谢编程提供途径,从而提供潜在的预防策略。

结果证明,围产期暴露于母亲高脂肪饮食(HFD)和随后在生命早期的肥胖会引起支气管和血管SMC过度增殖,这分别是COPD和PAH中支气管和血管重塑的关键特征。研究为FoxO1介导的脂肪胞嘧啶-肺轴提供了证据,潜在的支气管和血管发育异常以及随后出现的支气管阻塞和PAH,提供了潜在的预防概念。

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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